A nivel del sitio activo de la HBV polimerasa se localizó un locus de aminoácidos con secuencia tirosina, metionina, aspartato, aspartato (locus YMDD). Este locus permite la unión del análogo de nucleósido activado para así evitar la activación de transcriptasas reversas mediadas por la polimerasa. Mutaciones en este locus pueden ser las responsables del desarrollo de resistencia al efecto antiviral de los análogos de nucleósidos.

La lamivudina (2-deoxi-3-tiacitidina) se activa mediante trifosforilación intracelular. Una vez activada inhibe la polimerasa viral y logra incorporarse a las cadenas nacientes de ADN produciendo una terminación de las cadenas. Al inhibir la HBV polimerasa, también logra bloquear la activación de transcriptasa reversa necesaria para completar la replicación viral (figura 1). Estudios aleatorios controlados han demostrado que la lamivudina produce una respuesta virológica sostenida con desaparición del HBV-ADN y seroconversión de HbeAg a AntiHBe en 20-30% de individuos tratados por 12 meses, comparado con 6% de los controles. El estudio histopatológico post-tratamiento también muestra mejoría de la actividad necroinflamatoria. Es un medicamento muy bien tolerado y libre de efectos secundarios significativos.

Infortunadamente, aproximadamente 20% de los individuos tratados con lamivudina como monoterapia por 12 meses desarrollan mutaciones a nivel del locus YMDD, produciéndose así resistencia al tratamiento y reactivación de la infección con reaparición de HBV-ADN en el suero y elevación de las aminotranferasas. Aún se desconoce si prolongar el tratamiento por más de 12 meses puede ser beneficioso o no y seguramente las investigaciones se dirigirán a buscar otros antivirales que sean activos contra los mutantes de YMDD.

Ribavirina. La Ribavirina (1-b-D-ribofurasonil-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida) es un análogo de nucleósido sintético que en el pasado se reconoció como antiviral de amplio espectro contra diversos virus ADN y ARN. Sin embargo, su uso ha sido muy limitado debido a su poca efectividad y tan solo se ha venido utilizando en el tratamiento de la enfermedad por virus sincitial respiratorio.

El verdadero mecanismo de la acción de la ribavirina se desconoce. Se cree que al igual que otros análogos de nucleósidos, la ribavirina tiene un efecto directo inhibitorio sobre la actividad de la polimerasa viral. No obstante, este efecto no se aprecia cuando se utiliza como monoterapia en la hepatitis C, ya que aunque produce disminución de las aminotransferasas, el ARN del virus C no disminuye, indicando una persistencia de la replicación viral. Se cree que el verdadero efecto de la ribavirina en el tratamiento antiviral se debe a la disminución de niveles de citoquinas inflamatorias inducidas por el virus, alterando así la respuesta inflamatoria con beneficios terapéuticos.
Autor: FUNDACION SANTAFE DE BOGOTA
 
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